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新冠病毒持續變異，尤其Omicron及其分支迅速演化，削弱疫苗及部分抗病毒藥物效力，亦增加未來出現新型冠狀病毒疫情的風險。香港大學李嘉誠醫學院（港大醫學院）聯同清華大學藥學院研究團隊，首創一種新型廣譜小分子抗病毒候選藥物MB‑32，透過靶向人體細胞表面的關鍵受體ACE2，阻斷病毒入侵，同時保留該受體的正常生理功能，為應對病毒變異提供全新策略。相關研究已刊登於國際學術期刊《自然通訊Nature Communications》（按此瀏覽期刊文章）。

港大醫學院臨床醫學學院微生物學系免疫學和免疫療法學講座教授及孫志新臨床科學明德教授陳志偉教授指出，現時多數抗病毒藥物主要針對病毒本身的蛋白，例如新冠病毒的蛋白酶或複製酶，但病毒容易透過突變產生抗藥性，削弱療效。研究團隊指出，多種人類及動物源冠狀病毒，包括2003年沙士（SARS）病毒及新冠病毒，均需透過其刺突蛋白與人體ACE2受體結合，才可進入細胞，因此選擇ACE2作為藥物靶點，有望繞過病毒突變帶來的限制，達到「以不變應萬變」的效果。

篩選逾兩萬化合物　鎖定具廣譜效力候選藥物
團隊透過高通量方法篩選超過兩萬種小分子化合物，經多輪優化後，確立MB‑32為候選藥物。實驗結果顯示，該分子可有效抑制多種新冠病毒變異株，包括Alpha、Delta及Omicron的多個亞型，亦對沙士病毒以及來自蝙蝠和穿山甲的相關冠狀病毒具抑制作用，顯示其廣譜抗病毒效力。同時， MB‑32候選藥物對不依賴ACE2受體入侵的病毒則未見效果，反映其作用具有高度針對性。

研究亦發現，MB‑32並非直接攻擊病毒，而是透過結合ACE2受體上的特定位點，改變其結構，從而阻礙病毒刺突蛋白與它的結合。第一作者劉利博士解釋：「我們可以理解為藥物改變了受體『鎖孔』的形狀，使病毒這把『鑰匙』無法再準確匹配，從源頭阻止感染。更重要的是，ACE2同時肩負調節血壓及維持心血管穩定的重要功能，其正常的酶活性没有受到MB‑32藥物影響，顯示這一策略有望有效阻止病毒感染，亦能維持人體生理平衡，兼顧療效與安全性。」

動物實驗證可預防感染並阻斷傳播
在動物實驗方面，研究團隊於基因改造小鼠及倉鼠模型中進一步驗證MB‑32候選藥物的效果。結果顯示，透過鼻腔給藥方式，MB‑32可迅速在呼吸道達到有效濃度。在新冠病毒感染前使用，可顯著降低肺部病毒量，並減少組織損傷；在接觸傳播模型中，亦能有效阻止病毒由感染個體傳播至未感染動物。此外，以MB‑32治療已感染病毒的小鼠，其存活率達百分之百，而未治療對照組的小鼠則全部死亡，顯示該候選藥物具潛在治療價值。

在安全性方面，初步研究顯示MB‑32在動物體內未見對血壓、心率或心電圖造成明顯影響，這為未來臨床應用提供重要依據。研究團隊指，鼻內給藥方式可令藥物在呼吸道集中發揮作用，減少全身副作用，亦可應用於預防感染及阻斷傳播。

首創靶向ACE2小分子　下一步推進臨床研究
研究人員認為，MB‑32屬於首創（first‑in‑class）靶向ACE2的小分子抗病毒藥物，不但為對抗新冠病毒提供新選擇，亦為未來可能出現的新型冠狀病毒建立防線。陳志偉教授表示，團隊下一步將進一步分析該藥物與受體的結構互動，並優化藥物性質，推進臨床前及臨床研究。

研究團隊
此研究由港大醫學院臨床醫學學院微生物學系的免疫學和免疫療法學講座教授及孫志新臨床科學明德教授陳志偉教授、副教授兼何耀棣傑出青年教授朱軒教授及劉利博士，聯合清華大學藥學院劉剛長聘教授共同領導。

鳴謝
此研究獲得了國家自然科學基金重點項目、中國香港醫療衞生研究基金及研究資助局等多項基金的資助。

傳媒查詢
請聯絡香港大學李嘉誠醫學院（電郵︰medmedia@hku.hk）。